Mortes associadas à hipocalcemia de Terapia quelante, Texas, Pensilvânia e Oregon, 2003-2005

Os agentes quelantes ligam chumbo em tecidos moles e são utilizados no tratamento de envenenamento por chumbo para aprimorar urinária e excreção biliar de chumbo, diminuindo assim os níveis de chumbo totais no corpo (1). Durante os últimos 30 anos, as exposições ambientais e dietéticos para liderar diminuíram substancialmente, resultando em uma diminuição considerável nos níveis de chumbo no sangue da população (BLLs) ( 2 ) e uma correspondente diminuição do número de pacientes que necessitam de terapia de quelação . Os agentes quelantes também aumentar a excreção de outros metais e minerais pesados, tais como zinco e, em certos casos, de cálcio (1). Este relatório descreve três mortes associadas à hipocalcemia-quelação-terapia relacionada, que resultou em parada cardíaca. Muitas drogas são utilizadas no tratamento de envenenamento por chumbo, incluindo edetato de cálcio dissódico (CaEDTA), dimercaperol (British anti-Lewisite), D-penicilamina, e o ácido meso-2,3-dimercaptossuccínico (succimer). Os profissionais de saúde que não estão familiarizados com os agentes quelantes e estão considerando este tratamento para intoxicação por chumbo deve consultar um especialista na quimioterapia de envenenamento por chumbo. Farmácias hospitalares devem avaliar se continua estocagem de Na ₂ EDTA é necessário, dado o risco estabelecido para a hipocalcemia, a disponibilidade de alternativas menos tóxicas, e uma revisão de segurança em curso pela Food and Drug Administration (FDA). Profissionais de saúde e farmacêuticos devem assegurar que Na ₂ EDTA não é administrada a crianças durante a terapia de quelação .

Agentes, especialmente aqueles destinados ao uso em crianças quelante, deve ser eficaz na redução de chumbo e outros metais pesados ​​do corpo, sem produzir efeitos negativos nos níveis de eletrólitos séricos críticos, como o cálcio. O único agente recomendada para administração intravenosa (IV) a terapia de quelação para crianças é CaEDTA (1). No entanto, formulários hospitalares geralmente estocar múltiplos agentes de quelação. Um desses agentes, Na ₂ EDTA, antigamente era usada para o tratamento de hipercalcemia, mas o seu uso tornou-se pouco frequente causa de preocupações em relação à nefrotoxicidade e por causa da disponibilidade de alternativas menos tóxicas (3). Além disso, Na ₂ EDTA contém um aviso informando: "O uso dessa droga em qualquer paciente em particular é recomendado somente quando a gravidade do quadro clínico justifica as medidas agressivas associadas a este tipo de terapia." De acordo com a bula, Na ₂ EDTA é "indicado em pacientes selecionados para o tratamento de emergência de hipercalcemia e para o controle de arritmias ventriculares associadas com toxicidade digitálica." De acordo com a FDA e CDC, a segurança ea eficácia de Na ₂ EDTA em pediatria pacientes não foi estabelecida, e seu uso não é recomendado, pois induz a hipocalcemia e tetania possivelmente fatal (1).

Em 2005, o Departamento de programa de vigilância intoxicação por chumbo na infância Saúde Texas relataram uma morte atribuível aos associados a quelação hipocalcemia ao CDC. Posteriormente, CDC consultado programas de chumbo-vigilância estaduais e locais a respeito óbitos relacionados quelação; mortes adicionais foram identificados na Pensilvânia e Oregon.

Relatos de Casos

Texas. Em fevereiro de 2005, uma menina com idade de 2 anos, que foi testado para o chumbo no sangue durante a vigilância de saúde de rotina teve uma BLL capilar de 47 μ g / dL. A BLL venoso de 48 μ g / dL obtidas 12 dias depois confirmou a BLL elevada. Um estudo hemograma e ferro realizadas simultaneamente revelou baixos níveis séricos de ferro e anemia borderline. Em 28 de fevereiro de 2005, a menina foi internada em um centro médico local para oral e IV combinado a terapia de quelação .

Eletrólitos no sangue do paciente na admissão estavam dentro dos limites normais. Ordens de medicação iniciais incluíram IV Na ₂ EDTA e succimer oral (um agente usado principalmente para o tratamento de envenenamento por chumbo). A ordem de medicação posteriormente foi corrigido pelo residente de pediatria para IV CaEDTA. Às 4:00 horas do dia de internação, o paciente recebeu a primeira dose da IV CaEDTA (300 mg em 100 mL de soro fisiológico a 25 mL / h). Em 4:35, ela foi administrado 200 mg de succimer oral. Os sinais vitais dela permaneceu normal durante toda a noite. Às 4:00 da manhã do dia seguinte, uma dose IV de Na ₂ EDTA (em vez de CaEDTA IV) foi administrada. Uma hora mais tarde, de cálcio no soro do paciente tinha diminuído para 5,2 mg / dL (valor normal para pacientes pediátricos: 8,5-10,5 mg / dL). No 07:05, a mãe da criança percebeu que a criança estava mole e sem respirar. Procedimentos de cabeceira não restaurar um ritmo cardíaco normal, e um código de reanimação cardíaca foi chamado pelo 07:25 A criança não tinha pulso palpável ou batimentos cardíacos audíveis. Valores laboratoriais de repetição para soro desenhado em 07:55 indicaram que o nível sérico de cálcio foi <5,0 mg / dL, apesar de repetidas doses de cloreto de cálcio. Todas as tentativas de ressuscitação falharam, ea menina foi declarado morto às 08h12

Uma autópsia não revelou os resultados de importância toxicológica. Uma pesquisa óssea radiológica postmortem indicou áreas de esclerose nas metáfises (parada do crescimento e linhas de recuperação compatível com a exposição ao chumbo). A causa da morte foi registrada como parada cardíaca súbita decorrente de hipocalcemia associada à terapia de quelação . Mortalidade infantil achados de tabuleiro avaliação do hospital indicaram que uma dose de IV Na ₂ EDTA foi administrada de forma não intencional para a criança.

Pensilvânia. Em agosto de 2005, um menino com 5 anos com autismo morreu enquanto recebia IV terapia de quelação com Na ₂ EDTA em um consultório médico. Durante o processo de quelação, a mãe notou que a criança estava mole. O médico iniciou a reanimação, e uma equipe de serviços de emergência transportaram a criança para o hospital. No departamento de emergência (ED), ainda foi tentada a reanimação, incluindo a administração de pelo menos um e possivelmente duas doses de cloreto de cálcio IV. Posteriormente, o nível de cálcio no sangue do rapaz foi registrado no ED como 6,9 mg / dL. A criança não recuperar a consciência. O exame legista indicou a causa da morte como difusa, lesão hipóxico-isquêmica cerebral aguda, secundária a difundir necrose subendocárdica. A necrose do miocárdio resultante da hipocalcemia associada com a administração de Na ₂ EDTA. O caso está sob investigação pelo Conselho Estadual de Medicina da Pensilvânia.

Oregon. Em agosto de 2003, uma mulher de 53 anos com qualquer evidência de doença arterial coronariana , doença intracraniana, ou ferimento foi tratado com 700 mg IV EDTA na clínica de um médico naturopata. O EDTA foi fornecido por um laboratório de composição (Composição criativa, Wilsonville, Oregon) e foi administrado pelo médico para remover metais pesados ​​do corpo. O médico tinha fornecido um tratamento semelhante para o paciente em três ocasiões anteriores, uma vez que em Junho de 2003 e duas vezes em Julho de 2003. Cerca de 10-15 minutos após o início do tratamento, o paciente ficou inconsciente. A ressuscitação cardiopulmonar foi iniciada, e uma equipe de serviços de emergência foi contatado. As tentativas de reanimar o paciente em rota para e no ED foram infrutíferas. O médico legista determinou a causa da morte seja arritmia cardíaca decorrente de hipocalcemia associada com a infusão de EDTA e cardiomiopatia vascuolar. Nível de cálcio ionizado do paciente durante código foi de 3,8 mg / dL (valor normal para pacientes adultos: 4,5-5,3 mg / dL) após uma injeção intravenosa de gluconato de cálcio administrado por técnicos de emergência médica a caminho do hospital e outra injeção IV de cloreto de cálcio no ED. O Conselho de Licenciamento Oregon State naturopata está conduzindo uma investigação para determinar se Na ₂ EDTA ou CaEDTA foi administrada a esse paciente.

Os casos descritos neste relatório foram relatados ao FDA. FDA está realizando uma avaliação de segurança de Na ₂ EDTA, incluindo uma revisão do sistema de notificação de eventos adversos para determinar se outras mortes relacionadas ao uso de agentes quelantes têm sido relatados.

Relatado por: RA Beauchamp, MD, TM Willis, TG Betz, MD, J Villanacci, PhD, Texas Departamento de Serviços de Saúde do Estado. RD Leiker, Programa de Prevenção de Oregon Infância envenenamento por chumbo. L Rozin, MD, Allegheny County, Pensilvânia Escritório do Médico Legista. MJ Brown, ScD, DM Homa, PhD, TA Dignam, MPH, T Morta, Div de Emergência e Ambientais Serviços de Saúde, Centro Nacional de Saúde Ambiental, CDC.

Nota Editorial:

As crianças e os adultos estão sujeitos a erros de prescrição potencialmente letais envolvendo ", sound-alike sósia" substituições (isto é, confusão de medicamentos com nomes semelhantes). Em um estudo de erros em um hospital terciário de ensino de 1 ano, 11,4% dos erros de medicação foram encontrados para ter resultado do uso do nome errado da droga, forma de dosagem, ou abreviação (4). A revisão de prontuários médicos, no caso Texas descrita neste relatório revelou que os nomes de marca para o produto Na ₂ EDTA, Endrate ^® (Hospira, Inc., Lake Forest, Illinois), eo produto CaEDTA, cálcio dissódico Versenate ^® (3M Pharmaceuticals, St. Paul, Minnesota), foram usados ​​como sinônimos; este uso indevido de nomes de medicamentos provavelmente resultou na administração inadequada de Na ₂ EDTA.

Embora CaEDTA e succimer foram encomendados para um paciente ea forma de EDTA administrado a outra permanece sob investigação, estes fármacos isolados ou em combinação, provavelmente, não foram responsáveis ​​pelos baixos níveis de cálcio. A hipercalcemia como um resultado da administração IV do CaEDTA tem sido relatada (5). Succimer por si só é um ligante de cálcio fraco, mas não está associada a uma queda em minerais essenciais tais como cálcio (6). Além disso, as doses relatados de CaEDTA e succimer no caso Texas eram adequadas e dentro dos limites de segurança estabelecidos.

Registos Medical Center e relatórios indicam que legista Na ₂ EDTA foi administrada em pelo menos dois dos casos. Na ₂ EDTA é muitas vezes parte de um formulário padrão do hospital; no entanto, nunca deve ser usada para o tratamento de chumbo ou outro envenenamento por metais pesados ​​em crianças, pois induz a hipocalcemia, o que pode levar a tetania e morte (7). O erro que causou a morte no Texas provavelmente resultou da falta de comunicação entre a farmácia ea unidade pediátrica.

A terapia de quelação com CaEDTA, dimercaperol, ou succimer tem sido o esteio de tratamento médico para as crianças com BLLs> 45 μ g / dL (1). A eficácia da terapia de quelação na melhora dos sintomas do sistema renal ou nervosos de toxicidade do mercúrio crónica não foi estabelecida. No entanto, certos profissionais de saúde têm utilizado a terapia de quelação para o autismo, na crença de que o mercúrio ou outros metais pesados ​​estão produzindo os sintomas (8). Outros profissionais têm recomendado a terapia de quelação para o tratamento da doença arterial coronariana , na esperança de eliminar placas ateroscleróticas calcificadas que podem levar à oclusão da artéria coronária e enfarte do miocárdio. Estes usos off-label de terapia de quelação não são suportados por evidências científicas aceites. O Instituto de Medicina não encontrou nenhuma evidência científica de que a quelação é uma terapia eficaz para o transtorno do espectro do autismo (8). Porque existem dados consistentes limitados sobre o uso de terapia de quelação para tratar a doença arterial coronariana , um ensaio clínico para avaliar a segurança e eficácia da terapia de quelação está sendo conduzido pelos Institutos Nacionais de Saúde. *

Mortes associadas à intoxicação por chumbo são raros (9), e mortes de crianças causadas por parada cardíaca associada à terapia de quelação não foram documentados anteriormente (9). Como BLLs entre as crianças nos Estados Unidos continuam a cair ( 2 ), menor número de crianças necessitam de terapia de quelação . Prestadores de cuidados primários devem consultar especialistas na quimioterapia de chumbo antes de usar a terapia de droga quelante. Se um perito não está disponível, os prestadores de cuidados de saúde primários devem entrar em contato com programas de prevenção de intoxicação por chumbo na infância estaduais ou locais ou o envenenamento por chumbo Divisão de Prevenção do Centro Nacional de Saúde Ambiental, CDC.

CDC e seus parceiros estaduais e locais vão continuar a educar os profissionais de saúde e farmacêuticos para garantir que Na ₂ EDTA nunca é administrada a crianças durante a terapia de quelação . O CDC recomenda que as farmácias hospitalares avaliar a necessidade de manter Na ₂ EDTA em seus formulários. Relatos de casos de detenção ou de sintomas de hipocalcemia cardíaca durante a terapia de quelação deve ser relatados ao CDC envenenamento por chumbo Divisão de Prevenção (770-488-3300) ou para MedWatch, o sistema de relatórios de eventos adversos FDA, na http://www.fda.gov/medwatch .

Agradecimentos

Este relatório é baseado, em parte, da contribuição de M Markowitz, MD, Albert Einstein College of Medicine, New York, New York; SI Fisch, MD, Valley Baptist Hospital, Harlingen, Texas; e E Strimlan, Allegheny County, Pensilvânia Escritório do Médico Legista.

Referências

1. CDC. Prevenir a intoxicação por chumbo em crianças pequenas: a declaração dos Centros de Controle de Doenças. Atlanta, GA: CDC; 1985.
2. CDC. Níveis de chumbo no sangue-United States, 1999-2002. MMWR 2005; 54: 513-6.
3. Wedeen RP, Batuman V, Landy E. A segurança do teste de EDTA chumbo-mobilização. Environ Res 1983; 30: 58-62.
4. Lesar TS, Briceland L, Stein DS. Fatores relacionados a erros na prescrição de medicamentos. JAMA 1997; 277: 312-7.
5. Chisolm, JJ Jr. A utilização de agentes quelantes no tratamento da intoxicação pelo chumbo aguda e crónica na infância. J Pediatri 1968; 73: 1-38.
6. . Aposhian HV, Aposhian MM meso ácido 2,3-dimercaptosuccinic: químicas, farmacológicas e toxicológicas de um agente quelante de metais por via oral eficaz. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1990; 20: 279-306.
7. Agência de Substâncias Tóxicas e Registro de Doenças. Perfil toxicológico para o chumbo. Atlanta, GA: US Departamento de Saúde e Serviços Humanos, Agência de Substâncias Tóxicas e Registro de Doenças; 1999.
8. Instituto de Medicina. Avaliação de Imunização segurança: vacinas e autismo. Washington, DC: National Academies Press; 2004.
9. Kaufmann RB, Staes CJ, Matte TD. Mortes relacionadas com o envenenamento por chumbo nos Estados Unidos, 1979-1998. Environ Res 2003; 91: 78-84.

* Informações adicionais estão disponíveis em http://nccam.nih.gov/news/2002/chelation/pressrelease.htm .