Dödsfall associerade med Hypokalcemi från Kelering Therapy, Texas, Pennsylvania, och Oregon, 2003-2005

Kelatbildande medel binder bly i mjuka vävnader och används i behandlingen av blyförgiftning att öka urin och gallutsöndring av bly, vilket minskar den totala blyhalter i kroppen (1). Under de senaste 30 åren, miljö- och kost exponeringar leda har minskat kraftigt, vilket resulterade i en avsevärd minskning av befolknings blodblynivåer (BLLs) ( 2 ) och en motsvarande minskning av antalet patienter som behöver kelering terapi . Kelatbildande medel ökar också utsöndringen av andra tungmetaller och mineraler, såsom zink och, i vissa fall, kalcium (1). Denna rapport beskriver tre dödsfall i samband med chela-terapi relaterat hypokalcemi som resulterade i hjärtstillestånd. Flera läkemedel används vid behandling av blyförgiftning, inklusive edetatdinatrium kalcium (CaEDTA), dimercaperol (brittiska mot lewisit), D-penicillamin, och meso-2,3-dimercaptosuccinic syra (succimer). Vårdgivare som är obekanta med kelateringsmedel och överväger denna behandling för blyförgiftning bör rådfråga en expert vid kemoterapi av blyförgiftning. Sjukhusapotek bör utvärdera om fortsatt lagring av _Na2EDTA är nödvändigt med tanke på den etablerade risken för hypokalcemi, tillgången till mindre giftiga alternativ, och en pågående säkerhetsgranskning av Food and Drug Administration (FDA). Vårdgivare och farmaceuter bör säkerställa att _Na2EDTA inte ges till barn under kelering terapi .

Kelatbildare, speciellt sådana som är avsedda för användning på barn, bör vara effektiva för att minska bly och andra tungmetaller från kroppen utan att producera betydande negativa effekter på nivåerna av kritiska serumelektrolyter, som kalcium. Det enda som rekommenderas för intravenös (IV) kelering terapi för barn är CaEDTA (1). Men sjukhus formuleringarna lagerför oftast flera kelering agenter. Ett sådant medel, _Na2EDTA, var tidigare använts för behandling av hyperkalcemi, men användningen har blivit sällsynta på grund av oro för nefrotoxicitet och på grund av tillgången till mindre giftiga alternativ (3). Dessutom _Na2EDTA innehåller en varning som anger, "Användningen av detta läkemedel i en viss patient rekommenderas endast när svårighetsgraden av det kliniska tillståndet motiverar de aggressiva åtgärder i samband med denna typ av terapi." Enligt bipacksedeln, är _Na2EDTA "anges i utvalda patienter för akut behandling av hyperkalcemi och för kontroll av ventrikulära arytmier i samband med digitalis toxicitet." Enligt FDA och CDC, säkerheten och effektiviteten av _Na2EDTA i pediatrisk patienter har inte fastställts, och dess användning rekommenderas inte eftersom den leder hypokalcemi och eventuellt dödlig tetany (1).

År 2005 Texas Department of Health barndom blyförgiftning övervakningsprogram rapporterade en död hänförlig till chelaassocierad hypokalcemi till CDC. Därefter CDC frågas statliga och lokala bly-övervakningsprogram rörande kelering relaterade dödsfall; ytterligare dödsfall identifierades i Pennsylvania och Oregon.

Case Reports

Texas. I februari 2005, en flicka i åldern 2 år som testades efter blod bly under rutin hälsokontroll hade en kapillär BLL av 47 μ g / dl. En venös BLL av 48 μ g / dl erhålls 12 dagar senare bekräftade den förhöjda BLL. En fullständig blodstatus och järn studie samtidigt avslöjade låga järnnivåer i serum och borderline anemi. Den 28 februari 2005 var flickan antagen till en lokal vårdcentral för kombinerad muntlig och IV kelering terapi .

Patientens blod elektrolyter vid antagning var inom normala gränser. Initiala medicinering order inkluderade IV _Na2EDTA och oralt succimer (ett medel i första hand används för behandling av blyförgiftning). Medicineringen att därefter korrigerades av den pediatriska bosatt IV CaEDTA. Vid 04:00 på dagen för antagning, fick patienten sin första dos av IV CaEDTA (300 mg i 100 ml normal saltlösning vid 25 ml / tim). Vid 16:35 var hon administrerades 200 mg oralt succimer. Hennes vitala förblev normala under hela natten. Vid 4:00 nästa dag, var en dos av IV _Na2EDTA (istället för IV CaEDTA) administreras. En timme senare hade patientens serumkalcium minskade till 5,2 mg / dL (normalvärdet för pediatriska patienter: 8,5-10,5 mg / dL). Vid 07:05, märkte barnets mor att barnet var kraftlöst och inte andas. Sängförfaranden inte återställa en normal hjärtrytm, och ett hjärtlungräddning kod kallades vid 07:25 Barnet hade ingen påtaglig puls eller hörbara hjärtslag. Upprepa laboratorievärden för serum dras vid 07:55 indikerade att serumkalciumnivå var <5,0 mg / dl trots upprepade doser av kalciumklorid. Alla försök till återupplivning misslyckades, och flickan dödförklarades vid 08:12

Obduktionen visade inga resultat från toxikologiska betydelse. En obduktion radiologiska ben undersökning visade områden skleros i metafysen (tillväxthämning och återvinning linjer kompatibla med blyexponering). Dödsorsaken registrerades som plötsligt hjärtstopp till följd av hypokalcemi i samband med kelering terapi . Sjukhusets barna översyn ombord fynd visade att en dos av IV _Na2EDTA var oavsiktligt administreras till barnet.

Pennsylvania. I augusti 2005, en pojke i åldern 5 år med autism dog vid mottagning IV kelering terapi med _Na2EDTA i en läkares kontor. Under chelaförfarandet konstaterade mamman att barnet var kraftlöst. Läkaren inledde återupplivning, och en räddningstjänsten laget transporterade barnet till sjukhuset. På akutmottagningen (ED), ytterligare återupplivning försök, administrering av åtminstone en och möjligen 2 doser IV kalciumklorid. Därefter blev pojkens blodkalciumnivån registreras i ED som 6,9 mg / dL. Barnet har inte återfår medvetandet. Rättsläkaren undersökning indikerade dödsorsak som diffus, akut cerebral hypoxisk-ischemisk skada, sekundärt till diffusa subendokardiell nekros. Den myokardnekros berodde hypokalcemi i samband med administration av _Na2EDTA. Fallet är under utredning av den Pennsylvania State Board of Medicine.

Oregon. I augusti 2003, en kvinna i åldern 53 år utan tecken på kranskärlssjukdom , intrakraniell sjukdom eller skada behandlades med 700 mg IV EDTA i ett naturläkemedel utövare klinik. Den EDTA tillhandahölls av en blandnings laboratorium (Creative Compounding, Wilsonville, Oregon) och administrerades av utövaren att avlägsna tungmetaller från kroppen. Utövaren hade lämnat en liknande behandling för patienten vid tre tidigare tillfällen, en gång i juni 2003 och två gånger i juli 2003. Cirka 10-15 minuter efter behandling började, patienten blev medvetslös. Hjärt-lungräddning påbörjades, och en räddningstjänsten laget kontaktades. Försök att återuppliva patienten på väg till och i ED misslyckades. Den medicinska granskaren fastställt dödsorsaken vara hjärtarytmi följd av hypokalcemi i samband med EDTA infusion och vascuolar kardiomyopati. Patientens joniserat kalcium nivå under kod var 3,8 mg / dL (normalvärde för vuxna patienter: 4,5-5,3 mg / dl) efter en intravenös injektion av kalciumglukonat administreras av akuta medicinska tekniker på väg till sjukhuset och en annan IV injektion av kalciumklorid i ED. Oregon State Naturopath Koncessionsnämnden genomför en utredning för att avgöra om _Na2EDTA eller CaEDTA administrerades till denna patient.

De fall som beskrivs i denna rapport har rapporterats FDA. FDA utför en säkerhetsbedömning av _Na2EDTA, inklusive en översyn av biverkningsrapportering systemet för att avgöra om andra dödsfall i samband med användning av kelatbildare har rapporterats.

Rapporterat av: RA Beauchamp, MD, TM Willis, TG Betz, MD, J Villanacci, PhD, Texas Avd för statliga hälsa Svcs. RD Leiker, Oregon Childhood blyförgiftning Prevention Program. L Rozin, MD, Allegheny County, Pennsylvania tjänstgörande Coroner. MJ Brown, ScD, DM Homa, PhD, TA Dignam, MPH, T Morta, Avd för akut och Environmental Health Svcs, National Center for Environmental Health, CDC.

Editorial Anmärkning:

Både barn och vuxna utsätts för potentiellt dödliga recept fel som involverar "look-alike, ljud-alike" substitutioner (dvs, förvirring av läkemedel med liknande namn). I en 1-års studie av fel i en tertiärvård universitetssjukhus, var 11,4% av felmedicinering befunnits ha lett till användning av fel läkemedelsnamn, beredningsform, eller förkortning (4). En genomgång av journaler i Texas fall som beskrivs i denna rapport visade att varumärkena för _Na2EDTA produkt, Endrate ^® (Hospira, Inc., Lake Forest, Illinois), och CaEDTA produkten, kalciumdinatrium Versenate ^® (3M Läkemedel, St Paul, Minnesota), användes omväxlande; Detta felaktig användning av läkemedelsnamn sannolikt resulterat i olämpligt administrationen av _Na2EDTA.

Även CaEDTA och succimer beställdes för en patient och formen EDTA administreras till en annan lämningar under utredning, dessa läkemedel ensamma eller i kombination var förmodligen inte ansvarig för låga kalciumnivåer. Hyperkalcemi följd av intravenös administrering av CaEDTA har rapporterats (5). Succimer i sig är en svag kalciumbindemedel men är inte förknippat med en droppe i viktiga mineraler som kalcium (6). Dessutom rapporterade doserna CaEDTA och succimer i Texas fallet var lämpligt och inom fastställda säkerhetsgränser.

Vårdcentral i register och coroner rapporter visar att _Na2EDTA administrerades i minst två av fallen. _Na2EDTA är ofta en del av en standard sjukhus formulary; Dock bör det aldrig användas för att behandla bly eller annat tungmetallförgiftning hos barn eftersom det framkallar hypokalcemi, vilket kan leda till tetani och döden (7). Felet som orsakade död i Texas troligen berodde missförstånd mellan apoteket och den pediatriska enheten.

Kelering terapi med CaEDTA, dimercaperol eller succimer varit stöttepelaren i medicinsk behandling för barn med BLLs> 45 μ g / dl (1). Effektiviteten i kelering terapi förbättra njur- eller centralnervösa symtom av kronisk toxicitet kvicksilver har inte fastställts. Ändå har vissa sjukvårds utövare använt kelering terapi för autism i tron att kvicksilver eller andra tungmetaller producerar symptomen (8). Andra utövare har rekommenderat kelering terapi för behandling av kranskärlssjukdom , i hopp om att eliminera förkalkade aterosklerotiska plack som kan leda till kranskärls ocklusioner och hjärtinfarkt. Dessa off-label användning av kelering terapi stöds inte av vedertagen vetenskaplig dokumentation. Institute of Medicine fann inga vetenskapliga belägg för att kelering är en effektiv behandling för autism (8). Eftersom det finns begränsade enhetliga uppgifter om användningen av kelering terapi för att behandla kranskärlssjukdom , en klinisk prövning bedöma säkerheten och effektiviteten av kelering terapi bedrivs av National Institutes of Health. *

Dödsfall i samband med blyförgiftning är sällsynta (9), och barndoms dödsfall orsakade av hjärtstillestånd i samband med kelering terapi har inte dokumenterats tidigare (9). Som BLLs bland barn i USA fortsätter att minska ( 2 ), färre barn kräver kelering terapi . Primärvården bör rådfråga experter på kemoterapi bly innan chelaläkemedelsbehandling. Om en sådan expert inte är tillgänglig, bör primära vårdgivare kontakta statliga eller lokala program barndom blyförgiftning förebyggande eller blyförgiftning Prevention gren av National Center for Environmental Health, CDC.

CDC och dess statliga och lokala partners kommer att fortsätta att utbilda vårdgivare och apotekare att _Na2EDTA aldrig ges till barn under kelering terapi . CDC rekommenderar att sjukhusapotek utvärdera behovet av att hålla _Na2EDTA i sina formler. Fallrapporter om hjärtstillestånd eller symtom på hypokalcemi under kelering terapi bör rapporteras till CDC blyförgiftning Prevention Branch (770-488-3300) eller MedWatch, FDA biverknings rapporteringssystem, på http://www.fda.gov/medwatch .

Erkännanden

Denna rapport bygger delvis på bidrag från M Markowitz, MD, Albert Einstein College of Medicine, New York, New York; SI Fisch, MD, Valley Baptist Hospital, Harlingen, Texas; och E Strimlan, Allegheny County, Pennsylvania tjänstgörande Coroner.

Referenser

1. CDC. Förhindra blyförgiftning hos små barn: ett uttalande från Centers for Disease Control. Atlanta, GA: CDC; 1985.
2. CDC. Blodblynivåer-USA, 1999-2002. MMWR 2005; 54: 513-6.
3. Wedeen RP, Batuman V, Landy E. säkerhet EDTA bly-mobilisering testet. Environ Res 1983; 30: 58-62.
4. Lesar TS, Briceland L, Stein DS. Faktorer relaterade till fel i medicinering förskrivning. JAMA 1997; 277: 312-7.
5. Chisolm, JJ Jr. Användningen av kelatbildande medel för behandling av akut och kronisk bly förgiftning i barndomen. J Pediatri 1968; 73: 1-38.
6. . Aposhian HV, Aposhian MM meso -2,3-dimercaptosuccinic syra: kemiska, farmakologiska och toxikologiska egenskaper en oralt effektiv metallkelatmedel. Ännu Rev Pharmacol Toxicol 1990; 20: 279-306.
7. Myndigheten för giftiga ämnen och sjukdom Registry. Toxikologisk profil för bly. Atlanta, GA: US Department Health and Human Services, byrån för giftiga ämnen och sjukdom Registry; 1999.
8. Institute of Medicine. Immunisering säkerhetsgranskning: vaccin och autism. Washington, DC: National Academies Press; 2004.
9. Kaufmann RB, Staes CJ, Matte TD. Dödsfall relaterade till blyförgiftning i USA, 1979-1998. Environ Res 2003; 91: 78-84.

* Ytterligare information finns på http://nccam.nih.gov/news/2002/chelation/pressrelease.htm .